田志刚院士：我眼中的NK细胞（第三篇）

作为一种价值的免疫细胞，NK细胞也逐渐受到关注，在国际上有众多的临床研究进展。NK细胞具有广谱的抗肿瘤作用。目前，基于NK细胞的肿瘤免疫疗法逐渐被挖掘出来。今天一起看看，继续学习田志刚院士眼中的NK细胞。

欢迎来到《田志刚院士：我眼中的NK细胞》系列的第三篇文章。上一篇文章田志刚院士介绍了NK细胞除了作为杀手的其他功能。

过去20多年，研究人员的重要发现，让传统免疫学中的经典概念面临巨大挑战。那么，究竟有哪些重要的发现？这些发现又带来了哪些挑战呢？本文继续介绍NK细胞的功能，以及NK细胞究竟是如何抗癌的，一窥究竟！

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NK细胞有免疫记忆功能

经典免疫学概念中NK细胞被认为是天然免疫细胞，并不具有记忆功能，但是田院士团队发现了部分NK细胞具有记忆功能。

三大类淋巴细胞中，T细胞和B细胞都是后天训练的杀手，它们具有记忆功能。而NK细胞是天然免疫细胞，应该不具有记忆功能。研究人员却发现NK细胞的部分亚群具有记忆功能，但是并不知道此类记忆功能是如何完成的，这个问题吸引了很多学者进行深入的研究。

图1 接触性皮炎模型实验

传统免疫学教科书中均提到适应性免疫反应是依赖于T细胞的，但是有研究人员对这一说法进行了反驳。他们用接触性皮炎的模型进行实验，在正常小鼠的腹部皮肤上抹化学药物，再抹小鼠耳朵，耳朵就会肿起来。

这种现象叫做record response，即记忆反应，但是他们发现，在T细胞和B细胞缺陷的小鼠组，小鼠的耳朵还是会肿。

本实验结果对教科书中的传统免疫学说产生了巨大的冲击，即没有T细胞，小鼠也能产生反应。研究人员进一步发现如果将这个小组的NK细胞清掉，就不会产生反应。

哈佛实验室当时发表的这篇论文引起世界轰动，针对这一篇论文的评论文章就高达几十篇之多，因为这篇论文的发现对传统的免疫学概念产生了巨大的冲击。他们之后也持续探索有记忆功能的NK细胞的来源，但是未能成功。

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如何发现记忆功能的NK细胞

田院士团队受到论文的启发，猜测肝脏中的组织驻留NK细胞也许正是这部分具有记忆功能细胞。

图2.

研究人员立马对这个假设进行了验证，在一系列实验之后，他们找到了一群肝脏中驻留的表型为“CD49a+”的NK细胞，具有记忆功能（而常规的CD49a-NK细胞则没有记忆功能）。

图3.

所以，之前的研究人员在外周或者脾脏取得的NK细胞都是没有记忆功能的，只有肝脏中的驻留NK细胞才有记忆功能。

田院士团队找到了具有记忆功能的NK细胞的亚群，实验团队通过研究，详细解释了更加深入的问题。

例如：

• 这些NK细胞在淋巴结里面是如何形成的呢？
• 为什么能在肝脏中存活这么长的时间？
• 长寿命NK细胞是怎么形成的？
• 它们是如何进行应答的？

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NK细胞也会功能耗竭

NK细胞是存在功能耗竭的。NK细胞有抑制性受体，抑制性受体是专门接受负调信号的受体，负调信号变强时NK细胞的功能就会耗竭。

图4.

T细胞耗竭的现象，是由2018年获得诺贝尔奖的两位科学家发现的，特别是当T细胞进入肿瘤组织中，肿瘤有能力让T细胞耗竭。（耗竭这个词来源于体育运动中，指运动员体能彻底消耗结束的状态）

• T细胞也有累了的时候，如何理解 T 细胞耗竭

研究人员发现癌症病人的肿瘤组织里面有T细胞，但是如果耗竭以后就不能工作了。进一步研究发现，T细胞是因为受到了肿瘤的负调信号，有配体和T细胞的负调受体结合，让T细胞进入了耗竭状态。

如果用抗体阻断肿瘤的配体和T细胞受体结合就可以逆转T细胞的功能，利用这种方法治疗肿瘤取得了奇效，这两位科学家因此获得了诺贝尔奖。

图5

此类基于T细胞的免疫治疗（阻断PD1/PDL1）只对20%左右的肿瘤有效，研究人员仍需要发掘其他抗癌免疫细胞。

T细胞只对“高频突变”（在遗传上面突变频率比较高）的肿瘤进行监管，但是低频突变的肿瘤还是普遍存在的（如图5所示），说明正常人可能还有T细胞之外的其他的免疫细胞监管这些肿瘤。

图6.

研究人员猜测NK细胞可能在其中发挥了重要的作用，早期的研究中就找到了重要的靶点。如图6所示，右侧是肿瘤，左侧黄色的是NK细胞，红色字体代表抑制性受体，与它相结合的就是它的配体。

科研人员假设是否可以通过其中某个分子（即名为NKG2A的分子），将配体和受体进行阻断。最终实验在证明治疗HBV的慢性感染和原发性肝癌时，发现阻断以后NK细胞功能恢复，肿瘤就可以被清除（证明这是一个非常有效的靶点）

图7.

这篇论文在2013年发表，但是田院士团队的相关研究其实从2005年左右就开始了，研究进程领先于当时的国际水平。

有一家法国的公司在2018年发出了一篇相关报道，证明了阻断NKG2A的重要作用，他们用NKG2A抗体阻断的方法治疗头颈部肿瘤，出现肿瘤缩小症状，最终肿瘤完全消失。这也证明田院士团队早期发现的分子确实是一个重要的明星靶点。

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靶向TIGIT抗体

田院士团队在2018年发现另外一个重要的分子叫“TIGIT”。这个分子也会导致NK细胞耗竭，如果用抗体进行阻断，NK细胞的功能就会恢复。

图8.

这篇文章发表之后，国际学术界产生了巨大的兴趣，杂志同期邀请了国际天然免疫协会主席做出评价。

本篇论文的亮点是卡控点免疫治疗，因为之前的免疫治疗均是以T细胞为中心，而田院士团队的工作向全世界宣告了NK细胞的闪亮登场。

图9.

“TIGIT”抗体，可以将NK细胞和T细胞的耗竭同时逆转，成为“双雄宝剑”。这个靶点的发现具有重要价值，截止目前已经有30多家公司在做此靶点的抗体。

图10.

2020年欧洲肿瘤大会报道TIGIT抗体和PDL1抗体联合治疗非小细胞肺癌，疗效提高了一倍。

我国的知名药企百济神州，2022年以接近30亿美金的价格，把他们的TIGIT抗体转让给了美国的大型药企，可以看出这个靶点的重要价值。

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自我提问和兴趣探索

田院士的研究是在自我提问和兴趣探索中不断发展的。他说，前面提到的所有研究，实际上是不断地自我提问来进行推动的。

图11.

随着提问的不断深入，田院士提出这样的问题：

1. NK细胞是否仅仅是免疫防御的一线杀手？有没有其他的亚群，它是否不仅仅是杀手？本问题引导研究发现了调节性NK细胞。

2. 常规的研究血液NK细胞，它能否代表疾病器官本身的NK细胞？

本问题引导研究发现了肝脏特有NK细胞。（调节性NK细胞和肝脏特有NK细胞这两个细胞新亚群的发现开辟了疾病免疫稳态研究新领域。在此基础上，进一步提出了第3个重要的问题）

3. NK细胞可否用于肿瘤免疫治疗？

既然NK细胞是个杀手，在各种动物模型中也能够看到它的抗癌价值。但是在人体身上，是不是真的具有抗癌价值则面临众多难题。

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NK细胞的基础研究

下面，我们对NK细胞的基础研究做一个简单的小结。

图12.

• 第一，田院士团队的研究挑战了传统免疫理论认为NK只是个杀手的概念，提出“NK cell is not just killer”，在理论上有重要的价值。

  
  

• 第二，发现了组织驻留的NK细胞。

在研究肿瘤的微环境时，由于肿瘤具有器官属性，各个器官当中的NK细胞和这个器官发生的肿瘤是什么关系，不能仅仅通过外周血中的NK细胞来解释，这是一个完全崭新的视角。

• 第三，发现组织驻留的NK细胞具备免疫记忆功能。

疫苗的研究就是为了提高记忆功能，过去的研究基本都是围绕T细胞而没有考虑其他细胞的记忆功能，这项发现对整个免疫学都有巨大的促进作用。

• 第四，NK细胞的这些常规的基础知识，使以NK细胞的理论为基础开发新的免疫治疗成为可能。

图13.

过去20年中国科大NK细胞的国际论文数名列前茅，田院士团队的论文数全球第二。过去的十年，田院士团队的论文数在全球排第一。

图14.

田院士团队的很多文章发表于国际顶尖期刊，在整个NK细胞的历史上有很多里程碑式的发现，如图中黑颜色方框中所展示，田院士团队的研究（图中黄色方框）对这些里程碑的发现产生了一定的影响。

田院士的团队希望用以往研究发现的知识结构，开创NK细胞免疫治疗的新天地，能真正做到全球领先，这将是一个更大的挑战。