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田志刚院士:我眼中的NK细胞(第三篇)

发布时间:2022-07-25



作为一种价值的免疫细胞,NK细胞也逐渐受到关注,在国际上有众多的临床研究进展。NK细胞具有广谱的抗肿瘤作用。目前,基于NK细胞的肿瘤免疫疗法逐渐被挖掘出来。今天一起看看,继续学习田志刚院士眼中的NK细胞。

欢迎来到《田志刚院士:我眼中的NK细胞》系列的第三篇文章。上一篇文章田志刚院士介绍了NK细胞除了作为杀手的其他功能。


过去20多年,研究人员的重要发现,让传统免疫学中的经典概念面临巨大挑战。那么,究竟有哪些重要的发现?这些发现又带来了哪些挑战呢?本文继续介绍NK细胞的功能,以及NK细胞究竟是如何抗癌的,一窥究竟!



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NK细胞有免疫记忆功能
经典免疫学概念中NK细胞被认为是天然免疫细胞,并不具有记忆功能,但是田院士团队发现了部分NK细胞具有记忆功能

三大类淋巴细胞中,T细胞和B细胞都是后天训练的杀手,它们具有记忆功能。而NK细胞是天然免疫细胞,应该不具有记忆功能。研究人员却发现NK细胞的部分亚群具有记忆功能,但是并不知道此类记忆功能是如何完成的,这个问题吸引了很多学者进行深入的研究。


图1 接触性皮炎模型实验
传统免疫学教科书中均提到适应性免疫反应是依赖于T细胞的,但是有研究人员对这一说法进行了反驳。他们用接触性皮炎的模型进行实验,在正常小鼠的腹部皮肤上抹化学药物,再抹小鼠耳朵,耳朵就会肿起来。

这种现象叫做record response,即记忆反应,但是他们发现,在T细胞和B细胞缺陷的小鼠组,小鼠的耳朵还是会肿

本实验结果对教科书中的传统免疫学说产生了巨大的冲击,即没有T细胞,小鼠也能产生反应研究人员进一步发现如果将这个小组的NK细胞清掉,就不会产生反应

哈佛实验室当时发表的这篇论文引起世界轰动,针对这一篇论文的评论文章就高达几十篇之多,因为这篇论文的发现对传统的免疫学概念产生了巨大的冲击。他们之后也持续探索有记忆功能的NK细胞的来源,但是未能成功。


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如何发现记忆功能的NK细胞
田院士团队受到论文的启发,猜测肝脏中的组织驻留NK细胞也许正是这部分具有记忆功能细胞

图2.

研究人员立马对这个假设进行了验证,在一系列实验之后,他们找到了一群肝脏中驻留的表型为“CD49a+”的NK细胞,具有记忆功能(而常规的CD49a-NK细胞则没有记忆功能)

图3.
所以,之前的研究人员在外周或者脾脏取得的NK细胞都是没有记忆功能的,只有肝脏中的驻留NK细胞才有记忆功能

田院士团队找到了具有记忆功能的NK细胞的亚群,实验团队通过研究,详细解释了更加深入的问题。

例如:
  • 这些NK细胞在淋巴结里面是如何形成的呢?
  • 为什么能在肝脏中存活这么长的时间?
  • 长寿命NK细胞是怎么形成的?
  • 它们是如何进行应答的?


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NK细胞也会功能耗竭

NK细胞是存在功能耗竭的NK细胞有抑制性受体,抑制性受体是专门接受负调信号的受体,负调信号变强时NK细胞的功能就会耗竭。

图4.
T细胞耗竭的现象,是由2018年获得诺贝尔奖的两位科学家发现的,特别是当T细胞进入肿瘤组织中,肿瘤有能力让T细胞耗竭(耗竭这个词来源于体育运动中,指运动员体能彻底消耗结束的状态)
研究人员发现癌症病人的肿瘤组织里面有T细胞,但是如果耗竭以后就不能工作了。进一步研究发现,T细胞是因为受到了肿瘤的负调信号,有配体和T细胞的负调受体结合,让T细胞进入了耗竭状态。

如果用抗体阻断肿瘤的配体和T细胞受体结合就可以逆转T细胞的功能,利用这种方法治疗肿瘤取得了奇效,这两位科学家因此获得了诺贝尔奖。

图5
此类基于T细胞的免疫治疗(阻断PD1/PDL1)只对20%左右的肿瘤有效,研究人员仍需要发掘其他抗癌免疫细胞。

T细胞只对“高频突变(在遗传上面突变频率比较高)的肿瘤进行监管,但是低频突变的肿瘤还是普遍存在的(如图5所示),说明正常人可能还有T细胞之外的其他的免疫细胞监管这些肿瘤

图6.

研究人员猜测NK细胞可能在其中发挥了重要的作用,早期的研究中就找到了重要的靶点。如图6所示,右侧是肿瘤,左侧黄色的是NK细胞,红色字体代表抑制性受体,与它相结合的就是它的配体。


科研人员假设是否可以通过其中某个分子(即名为NKG2A的分子),将配体和受体进行阻断。最终实验在证明治疗HBV的慢性感染和原发性肝癌时,发现阻断以后NK细胞功能恢复,肿瘤就可以被清除(证明这是一个非常有效的靶点)

图7.
这篇论文在2013年发表,但是田院士团队的相关研究其实从2005年左右就开始了,研究进程领先于当时的国际水平

有一家法国的公司在2018年发出了一篇相关报道,证明了阻断NKG2A的重要作用,他们用NKG2A抗体阻断的方法治疗头颈部肿瘤,出现肿瘤缩小症状,最终肿瘤完全消失。这也证明田院士团队早期发现的分子确实是一个重要的明星靶点。


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靶向TIGIT抗体

田院士团队在2018年发现另外一个重要的分子叫“TIGIT”这个分子也会导致NK细胞耗竭,如果用抗体进行阻断,NK细胞的功能就会恢复。

图8.

这篇文章发表之后,国际学术界产生了巨大的兴趣,杂志同期邀请了国际天然免疫协会主席做出评价。

本篇论文的亮点是卡控点免疫治疗,因为之前的免疫治疗均是以T细胞为中心,而田院士团队的工作向全世界宣告了NK细胞的闪亮登场。

图9.

“TIGIT”抗体,可以将NK细胞和T细胞的耗竭同时逆转,成为“双雄宝剑”这个靶点的发现具有重要价值,截止目前已经有30多家公司在做此靶点的抗体。

图10.

2020年欧洲肿瘤大会报道TIGIT抗体和PDL1抗体联合治疗非小细胞肺癌,疗效提高了一倍


我国的知名药企百济神州,2022年以接近30亿美金的价格,把他们的TIGIT抗体转让给了美国的大型药企,可以看出这个靶点的重要价值。



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自我提问和兴趣探索
田院士的研究是在自我提问和兴趣探索中不断发展的。他说,前面提到的所有研究,实际上是不断地自我提问来进行推动的。

图11.

随着提问的不断深入,田院士提出这样的问题:


1. NK细胞是否仅仅是免疫防御的一线杀手?有没有其他的亚群,它是否不仅仅是杀手?本问题引导研究发现了调节性NK细胞

2. 常规的研究血液NK细胞,它能否代表疾病器官本身的NK细胞?

本问题引导研究发现了肝脏特有NK细胞调节性NK细胞和肝脏特有NK细胞这两个细胞新亚群的发现开辟了疾病免疫稳态研究新领域。在此基础上,进一步提出了第3个重要的问题


3. NK细胞可否用于肿瘤免疫治疗?

既然NK细胞是个杀手,在各种动物模型中也能够看到它的抗癌价值。但是在人体身上,是不是真的具有抗癌价值则面临众多难题。



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NK细胞的基础研究

下面,我们对NK细胞的基础研究做一个简单的小结。

图12.

  • 第一,田院士团队的研究挑战了传统免疫理论认为NK只是个杀手的概念,提出“NK cell is not just killer”,在理论上有重要的价值。


  • 第二,发现了组织驻留的NK细胞。

在研究肿瘤的微环境时,由于肿瘤具有器官属性,各个器官当中的NK细胞和这个器官发生的肿瘤是什么关系,不能仅仅通过外周血中的NK细胞来解释,这是一个完全崭新的视角。


  • 第三,发现组织驻留的NK细胞具备免疫记忆功能。

疫苗的研究就是为了提高记忆功能,过去的研究基本都是围绕T细胞而没有考虑其他细胞的记忆功能,这项发现对整个免疫学都有巨大的促进作用。


  • 第四,NK细胞的这些常规的基础知识,使以NK细胞的理论为基础开发新的免疫治疗成为可能。

图13.

过去20年中国科大NK细胞的国际论文数名列前茅,田院士团队的论文数全球第二。过去的十年,田院士团队的论文数在全球排第一

图14.

田院士团队的很多文章发表于国际顶尖期刊,在整个NK细胞的历史上有很多里程碑式的发现,如图中黑颜色方框中所展示,田院士团队的研究(图中黄色方框)对这些里程碑的发现产生了一定的影响。

田院士的团队希望用以往研究发现的知识结构,开创NK细胞免疫治疗的新天地,能真正做到全球领先,这将是一个更大的挑战。