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近年来,市面上也出现了治疗血友病的创新药,如罗氏的Hemlibraâ(Emicizumab,艾美赛珠单抗)是血友病药物研发20年来首个获得FDA批准的用于治疗A型血友病的新药。根据2019年罗氏财报,Hemlibra年销售额达13.8亿瑞士法郎,增长超500%,Hemlibra需每周皮下注射一次,按照罗氏的定价,患者需要承担第一年48.2万美元、此后44.8万美元/年的用药成本。
基因疗法对血友病的治疗提供了“一劳永逸”的新思路,传统药物及像Hemlibra等新型抗体药物将直面基因疗法的冲击。早在1991年,我国科学家就进行了世界上首例血友病B的基因治疗临床试验。现阶段多个基因治疗临床试验已经表现出了良好的疗效与进展,如BioMarin公司的A型血友病基因疗法BMN 270已于近期提交了BLA申请,Sangamo/辉瑞的SB-525也处于III期临床阶段,血友病的用药市场格局即将被基因疗法所改变。
▲图片来源:BioMarin官方网站
▲图片来源:Spark官方网站
(3)UniQure
UniQure创立于1998年,总部位于荷兰,是一家从事基因治疗药物开发的生物制药公司。UniQure拥有欧洲上市的首个基因疗法Glybera,用于治疗脂蛋白脂酶缺乏症(LPLD)。
2020年6月,UniQure宣布与CSL Behring签订许可协议, CSLBehring获得UniQure在B型血友病适应症上的的基因治疗产品AMT-061的全球独家权利,总交易额超20亿美元。
(4)Sangamo Therapeutics
(5)ASC Therapeutics
目前研发管线包括几个临床前阶段的项目,重点关注血液病的研究。根据clinicaltrials.gov显示,2021年4月,ASC Therapeutics公司将开展ASC-618治疗中重度血友病A的安全性及初步疗效评价临床研究。另外,管线上还有治疗A型血友病的基因疗法ASC-518、治疗B型血友病的基因疗法ASC-519及治疗β 地中海贫血的基因疗法ASC-520处于早期研究阶段。
▲图片来源:ASC Therapeutics官方网站
2018年,Freeline完成1.16亿美元(约合人民币7.54亿元)的B轮融资,以推动其主打产品用于治疗B型血友病和法布里病的临床开发,以及其他产品管线的进展。同时新融资也将帮助Freeline进一步提高其基于AAV(腺相关病毒)衣壳的生产和进一步优化能力。
(7)Ultragenyx Pharmacetical
▲图片来源:Ultragenyx官方网站
另外值得一提的是基因治疗领域的新秀Regenxbio,Regenxbio致力于AAV(Adeno-associated virus,重组腺相关病毒)基因疗法的开发和商业化。Regenxbio拥有的NAV技术平台是一种专有的AAV基因递送平台,包括100多种新型AAV载体,比如AAV7、AAV8、AAV9和AAVrh10。
目前,Regenxbio已将NAV技术许可给10余家公司,并据此开发了超20个候选产品,主要用于治疗神经退行性疾病、血液疾病、视网膜疾病等适应症,合作方包括Novartis、Prevail、Pfizer、Takeda等企业。其中有2款治疗A型血友病的基因候选产品,目前分别由Takeda和Ultragenyx/Bayer进行后续开发。
(8)Generation Bio
(9)深圳市免疫基因治疗研究院
五加和基因成立于2005年,技术团队从事病毒载体系统研究20余年,公司致力于为pre-IND和IND阶段基因药物提供符合GMP标准的病毒载体制品研发生产服务。
公司董事长兼总经理董小岩博士在2000年建立本元正阳基因技术股份有限公司基因治疗新药研发平台。2003年,其自主研发使用AAV载体的血友病B基因药物研发项目AAV2-hFIX获批,系中国首个被批准的血友病B基因治疗药物临床方案。2005年创建北京五加和,带领团队研发用于治疗B型血友病、A型血友病、SMA、DMD、ALS、遗传性高脂血症、青光眼等26种疾病的基因药物。
(11)四川至善唯新生物科技有限公司
至善唯新成立不足半年,便获得由川创投领投的数千万人民币天使轮融资;2021年2月,又完成了数亿元人民币的A轮融资,用来加速基因疗法管线的推进,其中,君实生物持有至善唯新约6.6%的股权。
图片来源:Learn. Genetics,Gene TherapySuccesses
研发基因疗法用于治疗β地中海贫血的代表公司:
蓝鸟生物公司(bluebird bio)创立于1992年,总部位于美国,原名Genetix Pharmaceuticals, Inc.,于2010年9月改为bluebird bio,是一家致力于为治疗严重的遗传疾病和罕见疾病开发革命性基因疗法的临床阶段生物技术公司。
蓝鸟生物的基因产品LentiGlobin治疗β 地中海贫血已获EMA批准,这是针对β-地中海贫血的首款基因疗法,LentiGlobin的另一适应症SCD正处于临床研究阶段。
▲图片来源:bluebird bio官方网站
OTL-300是一种实验性自体体外慢病毒基因疗法,2018年4月,Orchard从葛兰素史克收购该基因疗法,EMA已授予OTL-300治疗TDT的优先药物资格。继收购GSK基因疗法后,Orchard获1.5亿美元C轮融资,随后IPO上市。
(3)CRISPR Therapeutics/Vertex
CRISPR Therapeutics于2013年10月成立于瑞士,研究中心在马萨诸塞州剑桥,由获得2020年诺贝尔化学奖的Emmanuelle Charpentier及其同事创立,致力于利用其专利 CRISPR/Cas9 基因编辑平台开发革命性药物。Vertex成立于1989年,是一家致力于开发治疗严重疾病药物的生物技术公司,囊性纤维化治疗领域的全球领导者,目前已上市多款囊性纤维化疗法。CRISPR Therapeutics与Vertex也建立了战略合作伙伴关系,开发基于CRISPR技术的基因治疗方案。
▲图片来源:CRISPR官方网站
(4)Editas Medicine
由CRISPR领域的领军人物张锋和Jennifer Doudna共同创建的Editas成立于2013年,是最早上市的CRISPR-Cas9技术公司。
公司的研发管线中治疗伯氏先天性黑蒙症的EDIT-101疗法进展最快,已经进入临床阶段,其次是EDIT-301疗法,用于镰状细胞病与β 地中海贫血。
▲图片来源:Editas官方网站
(5)Sangamo Therapeutics/Sanofi
近年来,Sanofi不断布局基因疗法领域。自2018年1月完成收购专注于血友病的Bioverativ公司后,Sanofi也公布了许多基因疗法相关的积极消息,除与Sangamo合作开发ST-400外,双方还共同研究治疗镰状细胞病的基因疗法BIVV003;2019年,Sanofi首个基于AAV的基因疗法进入临床,用于治疗由常染色体隐性鸟苷酸环化酶2D(GUCY2D)突变引起的Leber先天性黑朦(LCA)的罕见眼科疾病;2021年2月,Sanofi与Sirion也达成合作,双方共同开发基于病毒载体的基因传递技术。
博雅辑因成立于2015年,是一家致力于通过国际前沿的基因组编辑技术,为多种遗传疾病和癌症加速药物研究以及开发创新疗法的生物医药企业。博雅辑因有造血干细胞平台、通用型CAR-T平台、体内疗法-RNA碱基编辑平台、高通量基因组编辑筛选-新药研发平台四大平台。其中,造血干细胞平台通过基因编辑自体造血干细胞,针对β地中海贫血病和其他贫血病的创新疗法。
博雅辑因利用四大技术平台已经开发了十余条产品管线,其中进展最快的是一种体外基因疗法,针对输血依赖型β地中海贫血的ET-01和针对癌症的异体CAR-T ET-02。ET-01基于CRISPR的基因编辑疗法,通过提高患者胎儿血红蛋白水平弥补正常β血红蛋白的不足。临床前研究证明了该方法的可行性。2020年10月,中国国家药品监督管理局受理了我国首个CRISPR基因编辑疗法临床试验申请。
▲图片来自:国家药品监督管理局药品审评中心官
博雅辑因的ET-01项目也受到国际上的认可,2019年,在第61届美国血液学年会(ASH)上,博雅辑因发布了其β地中海贫血基因编辑治疗项目的规模化生产及临床前安全性和有效性试验数据。
▲图片来自:博雅辑因官方网站
(7)北京呈诺医学科技有限公司
呈诺医学(Allife Medical Science and Technology Co., Ltd.)创立于2017年,由中英两国科学家创办。公司立足于自主研发的iPSC诱导多能干细胞技术平台,致力于开发国际前沿的创新型功能细胞治疗药物。
跟据clinicaltrials.gov显示,呈诺医学CRISPR-Cas9处理的诱导造血干细胞治疗β地中海贫血试验处于早期1期临床试验阶段,未有其他进展,官方网站也未查询到相关管线信息。
▲图片来源:https://www.clinicaltrials.gov
(8)上海本导基因技术有限公司
本导基因成立于2018年,是一家基因治疗创新药物开发的企业,拥有mRNA递送与基因编辑平台、第四代慢病毒载体平台、溶瘤病毒平台,主要用于治疗糖尿病黄斑变性、湿性老年黄斑变性(wAMD)、造血系统遗传疾病等疾病。
本导基因的基因添加——BDlenti平台使用先进的慢病毒载体递送技术,有效地提高了病毒产量以及造血干细胞的感染效率。BDlenti递送技术加入了独特的优化策略,可以降低基因整合突变的风险。同时,让治疗性基因在患者体内长期表达,而不会因为基因沉默而失掉疗效。
▲图片来源:本导基因官方网站
基于BDlenti递送技术,本导基因开发了治疗地中海贫血症的基因疗法BD211,目前也是公司开发的产品管线中进展较快的基因疗法之一,适应症还包括镰刀形红细胞贫血症,但目前仅处于技术开发阶段。此外,本导基因还在2020年6月完成了千万级人民币的pre-A轮融资,用于推进基于mRNA递送的基因治疗产品的临床应用。
▲图片来源:本导基因官方网站
邦耀生物已搭建基因编辑、细胞治疗与基因治疗三大具有自主知识产权的技术平台,其中基因编辑治疗β 地中海贫血症、PD1定点整合的非病毒CART、以及UCART等项目已经取得优异临床效果。
▲图片来源:邦耀生物官方网站
2019年3月,Nature Medicine在线发表了邦耀生物关于基因编辑疗法用于地贫治疗的研究成果。结果表明,通过CRISPR/Cas9技术重新开启胎儿期的γ珠蛋白的表达,从而代替有缺陷的β珠蛋白,达到缓解地贫症状的目的,具有很大的临床转化潜力。
(10)广州瑞风生物科技有限公司
瑞风生物成立于2019年,是一家以基因编辑为核心技术的药物创新企业,目前处于临床前阶段。
基于革新性的基因编辑技术,瑞风生物目前在遗传病、复杂疾病和肿瘤领域等皆有管线布局,其中进展最快的β-地中海贫血基因编辑疗法。
除制药企业之间的合作,还有医院与企业合作共同开发β地中海贫血基因疗法,如广州南方医院与广东铱科基因科技有限公司共同申报一项基因治疗重症β地中海贫血的研究(NCT03276455),铱科基因是赛尔生物的控股子公司,首席研究员李春富博士有“中国地贫之父”之称,目前该研究处于1/2期临床研究阶段;意大利IRCCS San Raffaele医院使用GLOBE慢病毒载体转导自体HSC的策略,与Orchard等共同申报的β 地中海贫血基因治疗临床试验正处于I/II期临床试验阶段(NCT02453477),这也是第一个同时应用于成人和儿科患者的β 地中海贫血基因治疗临床试验。
3基因疗法用于镰状细胞病
(1)Aruvant Sciences
瑞士生物制药公司Roivant Sciences的子公司Aruvant Sciences是一家临床阶段生物制药公司,致力于开发针对罕见疾病的变革性疗法并将其商业化。
Aruvant的主要候选产品ARU-1801是一种针对SCD的个体潜在治愈型慢病毒基因疗法,目前正处在临床试验阶段。作为一次性治疗SCD的基因疗法,ARU-1801目前已经获得FDA治疗SCD的罕见儿科疾病资格认定(RPD)和孤儿药资格(ODD)以及EMA授予的优先药品资格(PRIME)。
CSL Behring是澳洲最大上市医疗公司、全球血液制品巨头CSL的子公司。上文在介绍UniQure的血友病管线时也提到,CSL Behring与UniQure就B型血友病患者的基因治疗产品达成合作,早前CSL Behring也曾收购美国生物科技公司Calimmune及其专有的体外造血干细胞基因治疗平台,其造血干细胞基因疗法便是用于治疗镰状细胞疾病及b地中海贫血。
CSL Behring研发管线中,除治疗SCD的基因疗法CSL200外,也有血浆衍生血红素疗法CSL889,该疗法也获得了欧盟委员会和FDA的孤儿药资格认定。此外,还有已上市的治疗A型血友病的AfstylaÒ与治疗B型血友病的IdelvionÒ。
▲图片来源:CSL Behring官方网站
(2)Graphite Bio
Graphite Bio创立于2019年,是一家美国基因编辑技术服务商,Graphite的技术方法基于其科学联合创始人Matthew Porteus博士和Maria Grazia Roncarolo博士的学术成果,Matthew Porteus博士同时也是CRISPR Therapeutics的科学创始人。Graphite成立时间虽短,但已经进行了两轮融资,在2021年的3月15日,Graphite完成了1.5亿美元的B轮融资,此前完成4500万美元的A轮融资。
Graphite Bio主要利用基因编辑与造血干细胞移植技术进行疗法开发。目前,Graphite管线上已经有6款在研基因疗法,适应证包括SCD、X连锁重症联合免疫缺陷病和戈谢病等。2020年12月,Graphite宣布,治疗SCD的候选药物GPH101的IND申请已获FDA批准,首个临床I/II期试验即将启动,Graphite计划2021年初开始招募CEDAR临床试验,也让我们期待这项试验结果(clinicaltrials.gov上尚未收录)。
▲图片来源:Graphite 官方网站
(3)Intellia Therapeutics/Novartis
Intellia公司成立于2014年,公司创始人詹妮弗·杜德娜(Jennifer Doudna)获得 2020 诺贝尔化学奖,是CRISPR基因编辑领域的权威人士。
OTQ923/HIX763是Intellia与Novartis合作开发的一种基于CRISPR/Cas9基因组编辑的造血干细胞(HSCs)疗法,用于治疗SCD。Novartis对于基因治疗领域也在积极布局,2018年,Novartis以87亿美金收购基因治疗公司AveXis,并获得全球首个治疗SMA的基因治疗产品Zolgensma;2020年,Novartis又以2.8亿美元收购Vedere Bio公司,并获得其全套的眼科疾病基因治疗平台,扩大在基因治疗和细胞疗法领域的优势。目前,Novartis在基因领域有4项临床项目、19个临床前项目。
(4)Beam Therapeutics
Beam成立于2017年,是首家利用单碱基编辑技术开发精准基因药物的生物技术公司,由张锋教授、David Liu教授以及J. Keith Joung教授共同创立。2020年2月,Beam在纳斯达克上市,IPO当日募集超1.8亿美元;2021年2月,Beam宣布,以1.2亿美元收购用于基因疗法的非病毒载体递送工具的开发商Guide Tx,加码基因疗法研究。
在Beam的产品管线上我们能看到,暂时还未有在研候选产品进入临床试验阶段。Beam用于治疗血液疾病的基因疗法BEAM-101和BEAM-102是基于电穿孔技术,将基础编辑工具插入从患者体内提取的细胞中,以治疗TDT和SCD,预计会在2021年内开始第一次人体临床试验。
加利福尼亚大学Mark研究了一种治疗SCD的疗法 CRISPR_SCD001,该疗法使用CRISPR/Cas9编辑过的造血干细胞(称之为CRISPR_SCD001药品)进行移植(HSCT)。另外还有像上文中提到的bluebird bio、CRISPR Therapeutics、Editas Medicine、本导基因等制药企业、科研院校及机构也在积极开发SCD的基因疗法。
4基因治疗用于范可尼贫血
(1)Rocket Pharma
Rocket是一家多平台基因治疗公司,应用成熟的慢病毒载体(LVV)和腺相关病毒载体(AAV)基因治疗平台,开发罕见的、毁灭性疾病的基因疗法。
Rocket现有5项基因治疗候选产品,其中4项基于LVV平台所开发,1项基于AVV平台。目前进展最快的是用于治疗范可尼贫血的基因疗法RP-L102和用于促进白细胞粘附的基因疗法RP-L201。其他的基因疗法包括治疗Danon病的RP-A501、治疗丙酮酸激酶缺乏症(PKD)的RP-L301以及治疗小儿恶性骨硬化病(IMO)的RP-L401也均处在临床试验研究阶段。
▲图片来源:Rocket官方网站
(2)Stridebio
StrideBio成立于2015年,是一家专注于开发基于腺相关病毒(AAV)基因疗法的公司。StrideBio于2018年获得1570万美元的A轮融资,在2021年3月,StrideBio又完成超额认购的B轮融资8150万美元,该资金将用于进一步优化公司产品管线。
StrideBio利用其专有的STRIVE™平台,设计改造AAV载体,以呈现独特的AAV衣壳,改进基因疗法的组织特异性、转导效率等。基于该技术,StrideBio与Takeda、Sarepta等公司展开合作,管线中进展最快的是治疗范可尼贫血的基因疗法STRX-110与治疗尼曼匹克症C型的STRX-210。
▲图片来源:Stridebio官方网站
另有消息称,Abeona公司曾采用一种新型的基于CRISPR/Cas9基因编辑方法的疗法ABO-301(AAV-FANCC)用于治疗范可尼贫血,但目前在该公司的研发管线中并未看到ABO-301的研究进展,其他渠道也未查到相关信息。
▲图片来源:Abeona官方网站
国内研究范可尼贫血进入临床阶段的是深圳市免疫基因治疗研究院,目前正在招募志愿者中,这也该研究院基因治疗血液遗传疾病的第三个研究方向。
▲图片来源:深圳市免疫基因治疗研究院官方网站
▲图片来源:Cellectis官方网站
不仅是Cellectis公司,Precision BioSciences/施维雅也开发了CD19导向、同种异体嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)PBCAR0191,用来治疗晚期B细胞前体急性淋巴细胞白血病(B-ALL)。Precision通过其专有的ARCUS®基因组编辑平台在体外对T细胞进行修饰,在T细胞受体(TCR)位点插入CAR基因并同时敲除TCR,进行体外扩增后再回输至患者体内以达到治疗目的。基于该平台技术,Precision也构建了包括多个通用型CAR-T免疫细胞疗法和数个体内基因校正疗法的管线。2019年3月,PBCAR0191正式开启了1期临床试验,适应症包括B-ALL和非霍奇金淋巴瘤,根据clinicaltrials.gov显示,目前该疗法处于1/2期临床试验阶段。
▲图片来源:Precision官方网站
除上述Biotech之外,越来越多的大型制药公司正在积极投入到基因疗法的布局中,通过并购、合作开发等方式介入这一领域,获得强劲的竞争力量。像文中提到的辉瑞、赛诺菲、诺华等公司就在血友病、地中海贫血等血液疾病领域与基因治疗公司合作开发。
▲表5 部分大型制药企业在血液遗传病领域的合作情况
1、BioMarin官方网站,https://www.biomarin.com
2、Spark官方网站,https://sparktx.com
3、UniQure官方网站,http://www.uniqure.com
4、Sangamo官方网站,https://www.sangamo.com
5、ASC Therapeutics官方网站,https://www.asctherapeutics.com/
6、Freeline官方网站,https://www.freeline.life
7、Ultragenyx官方网站,https://ir.ultragenyx.com
8、Regenxbio官方网站,https://www.regenxbio.com
9、Generation Bio官方网站,https://generationbio.com
10、深圳市免疫基因治疗研究院官方网站,http://www.szgimi.org
11、北京五加和基因科技有限公司官方网站,http://www.fiveplusgene.com.cn
12、bluebird bio官方网站,https://www.bluebirdbio.com
13、Orchard官方网站,https://www.orchard-tx.com
14、CRISPR官方网站,http://ir.crisprtx.com
15、Editas官方网站,https://www.editasmedicine.com
16、博雅辑因官方网站,https://www.edigene.com
17、呈诺医学官方网站,http://www.allifetech.com
18、本导基因官方网站,http://bdgenetherapeutics.com
19 、邦耀生物官方网站,https://www.bioraylab.com
20 、瑞风生物官方网站,https://www.reforgene.com
21、Aruvant 官方网站,https://aruvant.com
22、CSL Behring官方网站,https://www.cslbehring.com
23、Graphite 官方网站,https://graphitebio.com
24、Intellia官方网站,https://www.intelliatx.com
25、Beam官方网站,https://beamtx.com
26、Rocket官方网站,https://rocketpharma.com
27、Stridebio官方网站,https://www.stridebio.com
28、Abeona官方网站,https://www.abeonatherapeutics.com
29、Cellectis官方网站,https://www.cellectis.com
30、Precision官方网站,https://precisionbiosciences.com
31、clinicaltrials 官方网站,https://www.clinicaltrials.gov
32、天眼查官方网站,https://www.tianyancha.com
33、国家药品监督管理局药品审评中心官网,http://www.cde.org.cn
34 、王冉等,范可尼贫血诊治研究进展
35、Learn. Genetics,Gene Therapy Successes
36、《蓝鸟生物LentiGlobin基因疗法“致癌”后续:“极不可能”导致白血,即将恢复临床研究》
37、《张磊教授:血友病基因治疗进展迅速,实现治愈指日可待》
38、《至善唯新:专注rAAV基因药物研发,布局遗传病、神经退行性疾病多个领域》
39、《信念医药董事长肖啸:基因治疗的风险、前景和挑战》
40、《全球首个红细胞成熟剂!百时美Reblozyl欧盟即将批准,治疗β地中海贫血/骨髓增生异常综合症相关贫血!》
41、《β地贫基因治疗的国内外江湖格局,寄托全球20万患者的希望》
42、《盘点:国外基因和细胞治疗领域的新秀(上)》